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Douleurs qui transpercent les articulations : explication peu connue

De plus en plus de personnes en France se plaignent de douleurs insupportables dans les articulations...

Des douleurs bien pires que les douleurs articulaires « normales »

Selon des estimations récentes, environ 610'000 Français sont déjà touchés par ces douleurs provoquées par un excès d'ACIDE URIQUE

Dans la majorité de ces cas, on parle de « crise de goutte » (1)

Mais en fait, sans le savoir, il y aurait déjà plus de 9 millions de Français qui pourraient être victimes de douleurs articulaires à cause d'un excès d'acide urique (2)...

Une étude scientifique publiée en 2022 prouve en effet que...

L'acide urique est si corrosif qu'il peut dissoudre du titane, alors imaginez les dégâts qu'il peut causer au niveau de vos articulations...

Les douleurs articulaires causées par un excès d'acide urique sont un véritable cauchemar

Vous vous réveillez au milieu de la nuit à cause de douleurs intenses qui partent du gros orteil...

... et qui remontent dans vos chevilles, vos genoux, vos hanches

... puis dans vos épaules, vos poignets, vos doigts et toutes les articulations du corps.

Au début, ça peut ressembler à de simples raideurs et douleurs articulaires « normales »...

Et il est tout à fait possible que vous ayez juste mal dans une seule articulation, par exemple des douleurs dans le gros orteil...

D'ailleurs, au départ, certaines personnes disent qu'elles ressentent « juste quelques picotements légers dans les articulations »...

Mais attention...

Ça peut vite dégénérer...

Vos douleurs pourraient devenir si fortes que vous pourriez rester cloué dans votre lit... et devoir endurer ces douleurs intenables pendant 3 jours (si vous avez de la chance)

... et ces douleurs peuvent même se prolonger pendant 2 semaines (3)

Le pire, c'est cette sensation horrible d'avoir des poignards « chauffés à blanc » qui s'enfoncent lentement dans votre chair, vos muscles et vos articulations.

Le pire ? C'est la crainte que ces douleurs empirent... 

Les chercheurs ont découvert que ça s'aggrave avec le temps (si vous ne faites rien)... 

Ces crises de douleurs peuvent alors devenir de plus en plus longues...de plus en plus fréquentes... et de plus en plus intenses.

La crainte que ces douleurs vous gâchent la vie et vous isolent est donc bien légitime...

Heureusement, la BONNE NOUVELLE, c'est qu'il existe...

Un moyen NATUREL ET EFFICACE qui pourrait bien vous protéger et vous soulager contre ces douleurs

Il suffit de cibler la source du problème...

En effet, des chercheurs de renommée internationale ont récemment découvert les 3 facteurs responsables de ces douleurs dans les articulations...

... et nous avons aussi identifié un « trio dynamique 100% naturel » qui vous protège contre chacun de ces 3 facteurs

En plus de ce trio...

Un « ingrédient surpuissant et breveté » vient de sortir en France 

Et vous verrez que ses effets protecteurs sont tout bonnement phénoménaux... avec une efficacité de très exactement 88,8% selon une étude récente

Encore mieux : les chercheurs ont découvert que ce protocole 100% naturel commence à déployer ses effets protecteurs en 4 semaines seulement !

Rassurez-vous : tout ce que je vais vous présenter aujourd'hui est simple, rapide, économique et ne vous demande AUCUN EFFORT...

Je vais notamment vous montrer la meilleure façon de profiter du trio dynamique...

Mais avant cela...

Voici les 3 facteurs responsables de ces douleurs qui transpercent les articulations...

1) La dégradation du foie et des reins

Bien que cela paraisse contre-intuitif quand on parle de douleurs articulaires, la première chose à faire serait de protéger votre foie et vos reins contre les attaques des radicaux libres... 

Des études scientifiques publiées en 2022 et 2023 prouvent que (i) la pollution de l'air (4-5) , (ii) les métaux lourds dans l'eau (6), (iii) les pesticides dans la nourriture (7) et (iv) le stress ainsi que les autres désordres émotionnels (8-9)  oxydent notamment votre foie et vos reins alors que ces organes jouent un rôle crucial pour éviter l'excès d'acide urique si préjudiciable pour vos articulations.

En effet, ces problèmes de plus en plus présents dans notre société moderne favorisent l'invasion de molécules agressives : les radicaux libres

Mais ce n'est pas tout...

Dans un article tout récent publié le 5 mai 2023 par la prestigieuse Université d'Harvard, vous devez également lutter contre deux autres facteurs (10)

2) La surproduction d'acide corrosif

Il s'agit de l'acide urique...

Une étude scientifique publiée en 2022 prouve que...

L'acide urique est si corrosif qu'il peut dissoudre du titane, alors imaginez les dégâts qu'il peut causer au niveau de vos tissus articulaires... (11)

Cela dit, l'acide urique que votre corps crée n'est pas dangereux... 

... tant que votre corps en produit en quantité raisonnable

... et tant que votre corps l'élimine rapidement.

Mais...

Quand votre corps accumule trop d'acide urique, les choses se compliquent...

Vous avez certainement déjà entendu parler de l'acide urique si vous connaissez quelqu'un qui souffre de problème de G O U T T E ou si vous en souffrez vous-même

Cette affection des articulations est en effet causée par un excès d'acide urique dans votre corps...

Eh bien, c'est exactement la même chose en cas de douleurs articulaires « classiques »...

Vous voyez, lorsque votre corps contient trop d'acide urique...

Cet acide corrosif commence à ronger vos articulations...

Si vous attendez trop longtemps pour expulser cet acide, alors il peut même s'agglutiner autour de vos articulations...

... et se durcir sous la forme de mini-cristaux aussi pointus et tranchants que des aiguilles

Bien sûr, quand ces aiguilles s'enfoncent dans vos articulations, vous endurez des douleurs terribles...

Et ces aiguilles abîment tellement vos organes qu'ils ne fonctionnent plus comme ils le devraient...

Résultat ?

Votre foie « lacéré de toutes parts » est totalement déboussolé...

Il commence à faire n'importe quoi...notamment en accélérant sa production d'acide urique... sans raison légitime !

Et ce n'est pas tout...

3) La rétention d'acide

En temps normal, l'acide urique ne reste pas longtemps dans votre corps...

Car vos reins ont pour fonction de filtrer les toxines et évacuer l'excès d'acide urique de votre corps.

Mais il y a deux problèmes...

Le 1er problème, c'est qu'avec la surproduction d'acide urique par votre foie,  vos reins ont de la peine à suivre la cadence...

Le 2ème problème, c'est que, comme votre foie, vos reins sont aussi abîmés par les radicaux libres...

Vos reins sont TOTALEMENT désorientés par les radicaux libres...

Alors ils FONCTIONNENT AU RALENTI...  et ils arrêtent d'éliminer l'acide urique comme ils le devraient...

C'est à ce moment que vos niveaux d'acide urique montent en flèche et de façon incontrôlable...

Plus d'acide urique dans votre corps = plus de cristaux tranchants qui torturent vos articulations

« Ces cristaux peuvent tellement grossir qu'ils bloquent parfois vos articulations, les déforment et réduisent votre mobilité... »

Ça, c'était la mauvaise nouvelle...

Mais rassurez-vous !

Car j'ai également une excellente nouvelle pour vous aujourd'hui...

J'ai découvert une méthode toute simple et 100% naturelle pour réduire vos niveaux d'acide urique et vous protéger contre les douleurs qu'ils peuvent provoquer...

Ce nouveau protocole ANTI-ACIDE URIQUE s'appelle « Urica-360 »

Il s'agit de mini-gélules faciles à avaler et que vous prenez une fois par jour avec un simple verre d'eau.

Et OUI, vous pouvez même réduire votre excès d'acide urique en seulement 4 semaines !

Tout simplement car Urica-360 vous apporte un actif breveté « anti acide urique » et un « trio dynamique » de nutriments reconnus pour leurs effets protecteurs...

Voici les actifs naturels précieux contenus dans Urica-360:

1) Bibhitaki « Ayuric® » pour COMBATTRE simultanément les 3 facteurs responsables de l'excès d'acide urique

 Ayuric, c'est un extrait purifié et breveté du fruit de l'arbre Bibhitaki (aussi appelé : « Terminalia bellirica »)

Certains spécialistes ont décrit le fruit de l'arbre bibhitaki comme une sorte de « prune exotique » dotée de « pouvoirs prodigieux »

Malheureusement, en France presque personne n'a entendu parler de ce fruit exceptionnel...

Des études scientifiques récentes prouvent que bibhitaki a une TRIPLE ACTION pour réduire l'excès d'acide urique

(1) Un premier groupe de chercheurs a découvert que bibhitaki est « une source puissante d'antioxydants naturels » (12). 

D'ailleurs différentes études scientifiques prouvent que ces riches sources d'antioxydants représentent un moyen efficace de :

(a) protéger vos articulations  contre l'attaque des radicaux libres et notamment éviter que vos cartilages se désagrègent rapidement (13)

(b) protéger vos organes, notamment votre foie (14) et vos reins, les deux organes si importants pour réguler vos niveaux d'acide urique (15) 

(2) Un deuxième groupe de chercheurs a découvert que bibhitaki ralentit la production d'acide urique par votre corps (16).

Comment est-ce possible ?

Tout simplement parce que ce fruit inhibe la création de « xanthine oxydase », qui est une enzyme responsable de la production d'acide urique

Donc quand vous désactivez cette enzyme, votre corps produit naturellement moins d'acide urique...

... et vos niveaux d'acides uriques cessent de grimper

C'est simple, mais efficace

Enfin...

(3) Un troisième groupe de chercheurs a découvert que bibhitaki réduit l'excès d'acide urique dans votre corps (17).

Ces scientifiques ont réuni 110 personnes qui avaient un taux d'acide urique trop élevé...

Les chercheurs ont réparti les 110 participants de cette étude en différents groupes.

Certains des participants ont reçu un placebo... et d'autres ont reçu un extrait de bibhitaki

Résultat ?

Les personnes qui ont reçu un placebo n'ont obtenu aucune amélioration...

En fait leur situation a empiré, car leur niveau d'acide urique a encore augmenté de 7%

Par contre, ceux qui ont reçu un extrait de bibhitaki ont profité d'une « réduction significative » de leur acide urique... en 4 semaines seulement.

Les effets bénéfiques maximums de bibhitaki ont été observés dès le 4ème mois et validés au bout de 6 mois (une réduction totale de l'acide urique de 28%)

Voici le graphique qui présente cette différence :

Les chercheurs qui ont mené cette étude scientifique de référence précisent deux points importants :

A) 88,8% des participants qui ont reçu un extrait de bibhitaki ont atteint leur objectif de niveau d'acide urique

Oui, vous avez bien lu... 

Bibhitaki a permis à 9 personnes sur 10 d'atteindre leur objectif d'acide urique

Et ce n'est pas tout...

B) Bibhitaki n'a causé AUCUN EFFET SECONDAIRE (car c'est 100% naturel)

C'est pourquoi je vous conseille de choisir plutôt une approche naturelle et sans risque, comme Ayuric (l'extrait purifié de bibhitaki)

Et c'est précisément cet extrait pur et naturel que nous avons mis dans chaque gélule de notre formule « Urica-360 »

Bonne nouvelle : 

Nous avons trouvé un moyen de renforcer encore plus la formule Urica-360 en ajoutant 3 ingrédients puissants (« trio dynamique »)

Chacun de ces 3 ingrédients renforce la TRIPLE ACTION d'Urica-360

C'est pourquoi j'appelle cette combinaison naturelle le « trio dynamique »

Ingrédient n° 1 du trio dynamique : Vergerette du Canada

Dans nos régions, la vergerette est parfois considérée comme une simple mauvaise herbe...

Alors qu'elle est vénérée pour ses multiples vertus par divers peuples et tribus à travers le monde, notamment chez les Zuñis au Nouveau Mexique et d'autres tribus du Yucatan (18)

Cette plante merveilleuse contient de nombreux  flavonoïdes qui ont un impact positif sur votre acide urique...

La vergerette contient notamment de la lutéoline qui peut réduire votre excès d'acide urique en 4 semaines seulement (19)

Ingrédient n° 2 du trio dynamique : Reine des prés

La reine des prés était déjà utilisée pour ses vertus médicinales au Moyen-Age

Au XIXème siècle, on découvre que cette plante contient de l'acide salicylique, qui deviendra le principe actif de l'aspirine

Cela dit, le plus intéressant dans cette plante, c'est sa capacité à « bloquer » la production excessive d'acide urique par votre corps...

En effet, des chercheurs viennent de prouver que la reine des prés contient des actifs naturels surpuissants qui inhibent l'enzyme responsable de l'augmentation de l'acide urique (la « xanthine oxydase »)

Et pas qu'un peu...

Une étude scientifique publiée en 2021 prouve que ces composants sont 25x plus puissants qu'une molécule chimique de référence  normalement prescrite en cas d'excès d'acide urique (néanmoins, si vous êtes sous traitement actuellement, respectez-le et demandez conseil à votre médecin) (20)

Ingrédient n° 3 du trio dynamique : Zinc

(A) Le zinc peut normaliser votre niveau d'acide urique selon une étude scientifique à large échelle, qui a porté sur 24'975 personnes (21)

(B) Le zinc vous protège contre le stress oxydatif et vous offre un bouclier contre les attaques des radicaux libres (22)

D'ailleurs cet effet protecteur et antioxydant du zinc vient d'être confirmé récemment dans un article publié par la prestigieuse Université d'Harvard (23)

Encore mieux...

4 études scientifiques mentionnent que les ingrédients contenus dans Urica-360 COMBATTENT les douleurs articulaires liées à l'excès d'acide urique (24-27)

Il vous suffit de prendre 2 mini-gélules d'Urica-360 chaque jour pour obtenir progressivement un niveau idéal d'acide urique et une protection optimale

En effet ces 2 mini-gélules quotidiennes d'Urica-360 vous donnent :

Urica-360 contient donc la dose optimale de ces 4 ingrédients... et rien d'autre.

Combien de boîtes d'Urica-360 devriez-vous commander ?

Idéalement, je vous conseille d'en commander au moins 6 boîtes

Car, comme vous le savez, les études scientifiques ont prouvé que les ingrédients d'Urica-360 offre une protection maximale après 4 à 6 mois

Bien sûr, Urica-360 commencera à réguler votre acide urique dès les premiers jours d'utilisation...

Mais 6 mois, c'est la durée idéale pour renforcer les effets d'Urica-360...

Je suis sûr que vous allez adorer Urica-360...

Parce que cette formulation innovante vous offre une protection importante contre des douleurs articulaires intenses...

Elle vous assure une meilleure mobilité...

Et elle vous permet de rester en pleine forme (et d'éviter que les cristaux d'acide urique déforment vos mains, vos pieds et le reste de votre corps)

Vous serez beaucoup plus serein en sachant que vous avez un « bouclier » qui vous protège contre les nuisances de l'acide urique

La clé, c'est d'agir maintenant pour obtenir votre protection contre l'acide urique.

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1. Vous obtenez une protection le plus rapidement possible, car vous recevez vos boîtes d'Urica-360 dans les 2-3 jours ouvrés normalement

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Donc si vous n'êtes pas totalement satisfait pour quelque raison que ce soit, retournez-nous vos boîtes d'Urica-360 (même celle déjà entamée) et nous vous rembourserons intégralement

Aucune justification à nous donner

Vous pouvez donc essayer Urica-360 en toute sérénité, car vous avez tout à gagner et rien à perdre

Maintenant, il est temps de passer à l'action... de baisser votre acide urique... et de protéger et soulager vos articulations.

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Sécurité supplémentaire : cette offre vous est réservée personnellement et ne fonctionne qu'avec votre compte-client. Vous ne devez donc pas partager ce message.

Bien à vous,

Dominique Defort

Sources :

1 https://sante.lefigaro.fr/actualite/ 2013/12/10/21673-goutte-francais- sur-cent-serait-touche 
2 https://www.nutripro.nestle.fr/ sites/default/files/2021-04/ cas_patient_hyperuricemie.pdf 
3 Engel B, Just J, Bleckwenn M, Weckbecker K. Treatment Options for Gout. Dtsch Arztebl Int. 2017 Mar 31;114(13):215-222. doi: 10.3238/arztebl.2017.0215. PMID: 28434436; PMCID: PMC5624445 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5624445/)
4 Sierra-Vargas, M.P.; Montero-Vargas, J.M.; Debray-García, Y.; Vizuet-de-Rueda, J.C.; Loaeza-Román, A.; Terán, L.M. Oxidative Stress and Air Pollution: Its Impact on Chronic Respiratory Diseases. Int. J. Mol. Sci. 2023, 24, 853. https://www.mdpi.com/1422-0067/24/1/853
5 Zhai X, Wang J, Sun J, Xin L. PM2.5 induces inflammatory responses via oxidative stress-mediated mitophagy in human bronchial epithelial cells. Toxicol Res (Camb). 2022 Jan 19;11(1):195-205. doi: 10.1093/toxres/tfac001. PMID: 35237424; PMCID: PMC8882786 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov /pmc/articles/PMC8882786/)
6 Liu X, Deng Q, Yang H, Wang J, Wang M. Oxidative Stress of Cadmium and Lead at Environmentally Relevant Concentrations on Hepatopancreas of Macrobrachium nipponensis and Their Mixture Interactivity: Implications for Water Quality Criteria Amendment. Int J Environ Res Public Health. 2022 Dec 26;20(1):360. doi: 10.3390/ijerph20010360. PMID: 36612682; PMCID: PMC9819936 (https://www.ncbi.nlm.nih. gov/pmc/articles/PMC9819936/)
7 Sule RO, Condon L, Gomes AV. A Common Feature of Pesticides: Oxidative Stress-The Role of Oxidative Stress in Pesticide-Induced Toxicity. Oxid Med Cell Longev. 2022 Jan 19;2022:5563759. doi: 10.1155/2022/5563759. PMID: 35096268; PMCID: PMC8791758 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pmc/articles/PMC8791758/)
8 Correia, A.S.; Cardoso, A.; Vale, N. Oxidative Stress in Depression: The Link with the Stress Response, Neuroinflammation, Serotonin, Neurogenesis and Synaptic Plasticity. Antioxidants 2023, 12, 470. https://www.mdpi.com/2076-3921/12/2/470 (https://www.mdpi.com /2076-3921/12/2/470)
9 Lu, Z.; Pu, C.; Zhang, Y.; Sun, Y.; Liao, Y.; Kang, Z.; Feng, X.; Yue, W. Oxidative Stress and Psychiatric Disorders: Evidence from the Bidirectional Mendelian Randomization Study. Antioxidants 2022, 11, 1386. https://www.mdpi.com/2076-3921/11/7/1386 (https:// www.mdpi.com/2076-3921/11/7/1386)
10 https://www.health.harvard.edu/diseases- and-conditions/all-about-gout 
11 Liu Y, Zhang WS, Tang ZH, Zhang SM, Qiu J. The potential influence of high uric acid exposure on surface and corrosion susceptibility of pure titanium. J Mater Sci Mater Med. 2022 May 16;33(6):44. doi: 10.1007/s10856-022-06667-2. PMID: 35575837; PMCID: PMC9110516 (https://www.ncbi.nlm.nih. gov/pmc/articles/PMC9110516/)
12 Hazra B, Sarkar R, Biswas S, Mandal N. Comparative study of the antioxidant and reactive oxygen species scavenging properties in the extracts of the fruits of Terminalia chebula, Terminalia belerica and Emblica officinalis. BMC Complement Altern Med. 2010 May 13;10:20. doi: 10.1186/1472-6882-10-20. PMID: 20462461; PMCID: PMC2887379 (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20462461/)
13 McAlindon TE, Jacques P, Zhang Y, Hannan MT, Aliabadi P, Weissman B, Rush D, Levy D, Felson DT. Do antioxidant micronutrients protect against the development and progression of knee osteoarthritis? Arthritis Rheum. 1996 Apr;39(4):648-56. doi: 10.1002/art.1780390417. PMID: 8630116 (https://pubmed.ncbi.nlm .nih.gov/8630116/)
14 Casas-Grajales S, Muriel P. Antioxidants in liver health. World J Gastrointest Pharmacol Ther. 2015 Aug 6;6(3):59-72. doi: 10.4292/wjgpt.v6.i3.59. PMID: 26261734; PMCID: PMC4526841 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pmc/articles/PMC4526841/#:~:text=The%20liver%20metabolizes%20vari ous%20compounds,state%20is%20termed%20 oxidative%20stress.)
15 https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/01 .HYP.0000089880.32275.7C 
16 https://www.jstor.org/stable/24089272 
17 Usharani P, Nutalapati C, Pokuri VK, Kumar CU, Taduri G. A randomized, double-blind, placebo-, and positive-controlled clinical pilot study to evaluate the efficacy and tolerability of standardized aqueous extracts of Terminalia chebula and Terminalia bellerica in subjects with hyperuricemia. Clin Pharmacol. 2016 Jun 22;8:51-9. doi: 10.2147/CPAA.S100521. PMID: 27382337; PMCID: PMC4922806 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/ articles/PMC4922806/#b27-cpaa-8-051)
18 https://www.sciencedirect.com/science/ article/pii/S0378874121009831 
19 Hirano M, Takeda S, Hitoe S, Shimoda H (2017) Luteolin-rich chrysanthemum flower extract suppresses baseline serum uric acid in Japanese subjects with mild hyperuricemia. Integr Mol Med 4: DOI: 10.15761/IMM.1000275 
20 Gainche M, Ogeron C, Ripoche I, Senejoux F, Cholet J, Decombat C, Delort L, Berthon JY, Saunier E, Caldefie Chezet F, Chalard P. Xanthine Oxidase Inhibitors from Filipendula ulmaria (L.) Maxim. and Their Efficient Detections by HPTLC and HPLC Analyses. Molecules. 2021 Mar 30;26(7):1939. doi: 10.3390/molecules26071939. PMID: 33808360; PMCID: PMC8038090 (https://www.ncbi.nlm.nih .gov/pmc/articles/PMC8038090/)
21  Zhang Y, Liu Y, Qiu H. Association between Dietary Zinc Intake and Hyperuricemia among Adults in the United States. Nutrients. 2018 May 5;10(5):568. doi: 10.3390/nu10050568. PMID: 29734733; PMCID: PMC5986448. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/ articles/PMC5986448/)
22 Mubin Mustafa Kiyani, Maisra Azhar Butt, Hamza Rehman, Hussain Ali, Syed Ali Hussain, Sumaiyah Obaid, Mir Arif Hussain, Tariq Mahmood, Syed Ali Imran Bokhari, Antioxidant and anti-gout effects of orally administered zinc oxide nanoparticles in gouty mice, Journal of Trace Elements in Medicine and Biology, Volume 56, 2019, Pages 169-177, https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0946672X19303414?via%3Dihub (https://www.sciencedirect.com/ science/article/pii/S0946672X19303414 )
23 https://www.health.harvard.edu/staying-healthy/understanding-antioxidants 
24 Veres K, Csupor-Löffler B, Lázár A, Hohmann J. Antifungal activity and composition of essential oils of Conyza canadensis herbs and roots. ScientificWorldJournal. 2012;2012:489646. doi: 10.1100/2012/489646. Epub 2012 May 1. PMID: 23049473; PMCID: PMC3353473 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pmc/articles/PMC3353473/)
25 https://www.rjpharmacognosy.ir/article_150356.html 
26 Stevan Samardžić, Maja Tomić, Uroš Pecikoza, Radica Stepanović Petrović, Zoran Maksimović, Antihyperalgesic activity of Filipendula ulmaria (L.) Maxim. and Filipendula vulgaris Moench in a rat model of inflammation, Journal of Ethnopharmacology, Volume 193, 2016, Pages 652-656, https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0378874116312041?via%3Dihub (https://www.sciencedirect.com/ science/article/abs/pii/S0378874116312041)
27 Nozaki C, Vergnano AM, Filliol D, Ouagazzal AM, Le Goff A, Carvalho S, Reiss D, Gaveriaux-Ruff C, Neyton J, Paoletti P, Kieffer BL. Zinc alleviates pain through high-affinity binding to the NMDA receptor NR2A subunit. Nat Neurosci. 2011 Jul 3;14(8):1017-22. doi: 10.1038/nn.2844. PMID: 21725314; PMCID: PMC4494785 (https://www.ncbi.nlm .nih.gov/pmc/articles/PMC4494785/)